Contexto: A AR é uma doença crônica e progressiva, caracterizada pela inflamação da membrana sinovial das articulações. Observa-se um infiltrado linfocítico nas regiões perivasculares e proliferação de células, com consequente angiogênese, hiperplasia sinovial e formação de pannus que levam à destruição articular, cartilagínea e óssea, durante a progressão da AR. O caráter crônico e progressivo da doença pode levar a importante limitação funcional, com perda de capacidade laboral e de qualidade de vida, resultando em significativo impacto pessoal e social, com elevados custos diretos e indiretos. O tratamento precoce de pacientes com AR inicial está associado com uma maior probabilidade de alcance da remissão da doença. Para os pacientes com AR estabelecida, espera-se com o tratamento alcançar a baixa atividade da doença, incluindo a redução da dor e do edema articular, a interrupção do dano ósseo-cartilaginoso, bem como a prevenção de incapacidades e redução da morbimortalidade.
 

Pergunta: O uso de tofacitinibe é eficaz e seguro em pacientes adultos com AR que não obtiveram resposta adequada ao tratamento com metotrexato (MTX) ou outros medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) sintéticos convencionais ou biológicos quando comparado às opções disponíveis atualmente no SUS?
Evidências científicas: Em revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados de fase II e III, tofacitinibe demonstrou melhor eficácia em comparação com MTX e similaridade com os MMCD biológicos para os desfechos ACR 20 e 50, HAQ e redução ou remissão do DAS ou DAS 28. Em relação à segurança não houve diferenças entre tofacitinibe, MTX e MMCD biológico para descontinuação devido a eventos adversos e eventos adversos sérios. No entanto, os pacientes do grupo tofacitinibe apresentaram significativamente menor média de contagem de neutrófilos, aumento da creatinina sérica, aumento de colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade), maior variação percentual de colesterol LDL e HDL (lipoproteína de alta densidade) e um maior risco de aumento da ALT (alanina aminotranferase) e AST (aspartatoamino transferase) versus placebo ou placebo + MTX. Estudo de comparação indireta realizada pelo demandante mostrou que para ACR20 em 12 semanas, certolizumabe apresentou maior eficácia do que Tofacitinibe. Em 24 semanas e para os demais desfechos observados não foram encontradas diferenças significativas. Para descontinuação por eventos adversos sérios, etanercepte exibiu menor risco de apresentar descontinuação do tratamento do que Tofacitinibe. Também não foram encontradas diferenças com relação a outros eventos adversos. Em estudos observacionais o risco de herpes zoster foi significativamente maior em usuários de tofacitinibe, sendo aproximadamente o dobro quando comparado ao uso de MMCD biológicos. O risco de perfuração no trato gastrointestinal inferior, foi significantemente superior em usuários de tofacitinibe e tocilizumabe quando comparado aos medicamentos inibidores do fator de necrose tumoral (anti-TNF). As taxas de incidência de câncer observadas permaneceram estáveis ao longo do tempo, não havendo associação entre duração do tratamento com tofacitinibe e risco geral de câncer. Porém, estudos de longo prazo são necessários para avaliar a correlação entre o uso do medicamento e a incidência de câncer. Avaliação econômica: Como o demandante não encontrou diferenças significativas entre Tofacitinibe e os demais biológicos foi feita uma análise de minimização de custos em dois cenários: cenário base – que considera apenas os medicamentos; cenário alternativo – considera todo o tratamento e inclui custo da medicação, medicamentos concomitantes, administração, acompanhamento e cadeia fria. Para o custo de tofacitinibe 5 mg considerou-se o valor proposto pelo fabricante, de R$ 1.593,18, sem ICMS, para a apresentação de 60 comprimidos (equivalente a um mês de tratamento). Tanto o cenário base quanto o cenário alternativo demonstram que a terapia com Tofacitinibe possui um menor custo médio ponderado tanto na indução como na manutenção quando comparado ao custo médio ponderado dos MMCD biológicos. A avaliação econômica apresenta algumas limitações: 1. O demandante considera que há similaridade com os biológicos em termos de efetividade e segurança, mas há potencial superioridade do certolizumabe em comparação com Tofacitinibe; 2. O demandante considera a necessidade de uso concomitante de MTX em associação com todos os biológicos, mas não com Tofacitinibe. 3. A bula do medicamento sugere o uso concomitante com estatinas e tal custo não foi incluído na análise; 4. Estudos observacionais apontam para uma maior ocorrência de eventos adversos em pacientes em uso de Tofacitinibe em comparação com os demais biológicos, em especial a herpes zoster. Tal custo não foi incluído na análise.
 
Avaliação de impacto orçamentário: A análise de impacto orçamentário foi dividida entre os cenários base (custo medicamentoso) e cenário alternativo (custo de tratamento), e a população elegível baseou-se em dados do mundo real. O demandante considerou market share progressivo de 2 a 16% em 5 cinco anos. Considerando apenas o custo do medicamento (cenário base), a análise de impacto orçamentário para a inclusão proposta do tofacitinibe no SUS evidencia uma potencial economia de R$64,2 milhões em 5 anos se o produto for incluído na lista de produtos desonerados de PIS e COFINS. Considerando o custo do tratamento (cenário alternativo) a análise de impacto orçamentário feita pelo demandante para a inclusão do tofacitinibe no SUS evidencia uma potencial economia que pode chegar a R$ 73,5 milhões em 5 anos se o produto for incluído na lista de produtos desonerados de PIS e COFINS. Experiência internacional: O Comitê dos Medicamentos para Uso Humano da European Medicines Agency (EMA) considerou que o uso do medicamento resultou em melhoria dos sinais e sintomas da AR e da capacidade física dos pacientes. No entanto, o comitê avaliou que os benefícios do tratamento não eram superiores ao risco e não autorizou a sua comercialização. O American College of Rheumatology (ACR) recomenda o uso de Tofacitinibe na segunda e quarta linha de tratamento. No entanto, relata que a recomendação é condicional devido a vários fatores, como por exemplo, a evidência de qualidade baixa a muito baixa, a não diferença na eficácia entre MMCD biológicos não anti-TNF e Tofacitinibe para compensar os dados de segurança a longo prazo, além de maior experiência com os MMCD biológicos não anti-TNF. Segundo recomendações da European League Against Rheumatism (EULAR), Tofacitinibe pode ser considerado como uma opção de tratamento para AR após falha com MMCD biológico. Apesar de reconhecer a eficácia de Tofacitinibe e classificá-lo como um MMCD, a comissão do EULAR aponta para pouca informação de segurança do medicamento em longo prazo. Dados de ensaios clínicos revelam um aumento das taxas de infecções graves em comparação com os controles. Além disso, infecções por herpes zoster, em particular, parecem ser mais comuns do que a observada com anti-TNF.
 
Recomendação da CONITEC: Na 49ª reunião da CONITEC, realizada nos dia 5 e 6 de outubro de 2016, o plenário apreciou o tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave com resposta inadequada a um ou mais medicamentos modificadores do curso da doença. Tendo em vista, a qualidade da evidência baixa ou muito baixa apresentada pelas revisões sistemáticas, os problemas que comprometem a qualidade metodológica dos estudos disponíveis, a necessidade de mais estudos de longo prazo e póscomercialização que comprovem a efetividade e segurança em cenário de mundo real, a maior incidência de herpes zoster em comparação com os MMCD biológicos, o maior risco de perfuração gastrointestinal em comparação com os anti-TNF e a necessidade do uso concomitante de estatinas a matéria será disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável a incorporação.
 
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FONTE: CONITEC